一種可以治療mRNA疫苗及包括癌癥在內的納米顆粒

近日發表在《美國國家科學院院刊》上的小鼠測試結果顯示，攜帶基于mRNA的疫苗的可降解聚合物納米顆粒在注射到小鼠血液中時，能夠進入脾臟并以靶向方式激活某些抗癌免疫細胞。

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這則研究由約翰霍普金斯大學醫學的科學家的科學家發起，他們已經開發出一種納米顆粒——一種極其微小的可生物降解的容器：有可能改善基于信使核糖核酸 （mRNA） 的疫苗用于 傳染病的遞送，以及用于治療包括癌癥在內的非傳染性疾病的疫苗。

研究人員還發現，與接受對照治療的小鼠相比，注射約翰霍普金斯大學制造的納米顆粒后，患黑色素瘤的小鼠存活時間延長了一倍，患結腸直腸癌的小鼠存活時間延長了一倍。

此外，科學家們發現，在整個小鼠中，大約一半的專門負責識別和摧毀不健康細胞(如感染病毒或癌癥的細胞)的免疫細胞被激活，并準備識別特定的入侵癌細胞。

由脂質(一種脂肪酸)制成的納米顆粒是mRNA病毒肺炎疫苗的基礎。這種以脂質為基礎的預防性疫苗通常被注射到肌肉中。

然而，雖然肌肉中含有許多能夠表達mRNA的細胞，這些細胞可以導致抗體反應，但樹突狀細胞相對較少，樹突狀細胞是一種免疫細胞，可以指導免疫系統的其余部分，特別是T細胞，尋找并摧毀癌細胞。科學家們或許能夠通過增強疫苗攜帶mRNA指令到達樹突狀細胞的能力，來改進以癌癥治療為重點的疫苗。

事實證明，將基于脂質的疫苗注射到血液中很困難，因為疫苗往往會直接進入肝臟，在那里它們會被降解。

約翰霍普金斯大學醫學院生物醫學工程教授Jordan Green博士說:“我們的目標是開發一種納米顆粒，它不會直接被送到肝臟，而是能有效地教導免疫系統細胞尋找并摧毀適當的目標。"

Green解釋說，為了制造更強的傳染病和非傳染病(如癌癥)疫苗，需要納米顆粒的mRNA含量到達、進入樹突狀細胞并在樹突狀細胞中表達。研究人員說，mRNA在樹突狀細胞中表達后，它很快就會被降解，由此產生的免疫細胞反應可以在mRNA和納米顆粒消失很久之后持續更長的時間。

通常，科學家們通過將蛋白質附著在納米顆粒上來完成這種細胞靶向，納米顆粒就像鎖和鑰匙一樣，與目標細胞的表面特異性結合。然而，在這種方法的實驗室測試中，只有一小部分納米顆粒到達了目標細胞，科學家們說，這種方法在制造上存在挑戰。

Green和他的團隊測試了各種材料，最終決定將所需的mRNA包裹在聚合物基容器中。聚合物是一組重復的小分子，它們形成一個緊密結合的鏈，形成一個更大的分子，它們可以被設計成在體內生物降解回小分子。Green的團隊設計了納米顆粒親水分子和疏水分子的比例，這是使納米顆粒更容易包裹mRNA并使其更容易進入目標細胞的關鍵。

然后，Green的團隊使用二硫鍵使納米顆粒在目標細胞內迅速降解。用于構建納米顆粒的聚合物包含對特定組織類型具有親和力的端蓋分子。

最后，Green和他的團隊在納米顆粒中添加了一種“輔助劑"，也被稱為佐劑。佐劑有助于激活樹突細胞。

在實驗室培養的細胞實驗中，研究人員發現，他們開發的納米顆粒結構被初級樹突狀細胞吸收的水平比mRNA本身高出約50倍。在小鼠實驗中，納米顆粒到達的脾臟中近80%的細胞是目標樹突狀細胞。

在一組實驗中，研究人員使用帶有基因工程免疫細胞的小鼠，如果打開納米顆粒以顯示其mRNA含量，它們就會發出紅光。他們發現，脾臟中5%到6%的樹突狀細胞成功地吸收、打開并處理了納米顆粒，與巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞和T細胞等其他免疫細胞相比，這種情況主要發生在樹突狀細胞中。

“免疫系統被設計成通過放大反應來工作，在那里樹突狀細胞教導其他免疫細胞在體內尋找什么，"Green說。

后來的實驗表明，在兩次注射新的納米顆粒制劑和免疫治療藥物后，一半的結直腸癌小鼠長期存活，相比之下，使用其他納米顆粒制劑和免疫治療藥物或單獨使用免疫治療藥物治療后，10%至30%的小鼠存活。

在長期存活的結直腸癌小鼠中，當研究人員給它們額外的結直腸癌細胞時，它們都沒有額外的治療，這表明長期的免疫反應阻止了癌癥的復發。

研究人員還發現，在用這種新型納米顆粒治療21天后，小鼠體內60%的殺傷細胞T細胞被武裝起來，能夠識別并攻擊結腸直腸細胞。同樣，在患有黑色素瘤的小鼠身上，大約有一半的同種T細胞被準備好攻擊黑色素瘤。

Green說:“納米顆粒輸送系統能夠產生一群能夠識別癌癥相關抗原的T細胞。這種新的納米顆粒輸送系統可能會改善傳染病疫苗的接種方式，也可能為治療癌癥開辟一條新的途徑。"