Nature：干擾素-ε（IFNε)可限制卵巢癌

2023年8月16日，來自澳大利亞克萊頓的哈德遜醫(yī)學(xué)研究所Paul J. Hertzog及其研究組在學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志發(fā)表了標題為"Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer."的研究成果，揭示干擾素-ε（IFNε）是一種腫瘤抑制因子，可限制卵巢癌。

研究人員表示，卵巢高級別漿液性癌的存活率較低，因為它們癥狀出現(xiàn)的較晚并伴有廣泛的腹膜轉(zhuǎn)移和高頻化學(xué)抵抗，急需基于發(fā)病機制為指導(dǎo)的新療法。

研究人員揭示了IFNε的內(nèi)在腫瘤抑制活性。IFNε在輸卵管上皮細胞中組成型表達，輸卵管是高級別漿液性卵巢癌的起源細胞，然后其在腫瘤進展過程中丟失。研究人員在以下幾種臨床前模型中表征了其抗腫瘤活性，包括卵巢癌患者來源的異種移植物、原位和擴散同系模型、以及具有或不具有Trp53和Brca基因突變的腫瘤細胞系。研究人員在不同細胞區(qū)室中對IFNε受體IFNAR1進行了操控，IFNε的差異暴露狀態(tài)和IFN信號傳導(dǎo)的全局測量證明IFNε的抗腫瘤活性直接作用于腫瘤細胞，并且激活抗腫瘤免疫。

傳統(tǒng)的I型干擾素通常通過直接影響腫瘤細胞或間接調(diào)控免疫細胞來抑制腫瘤生長，但IFNε的這些作用尚未被深入研究。研究通過廣泛的免疫表型分析發(fā)現(xiàn)，在攜帶腫瘤的小鼠中，腹腔內(nèi)免疫細胞數(shù)量增加，包括CD8⁺和CD4⁺ T淋巴細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、中性粒細胞和髓源性抑制細胞（MDSCs）。IFNε在已確立的腫瘤模型中減少了免疫細胞數(shù)量，但在發(fā)展中或先進的模型中只顯示出較小的趨勢。然而，接受IFNε治療的小鼠中的免疫細胞被顯著激活，表現(xiàn)為CD4⁺和CD8⁺ T細胞以及自然殺傷細胞上CD69表達的增加。此外，腹腔內(nèi)的CD4⁺ T細胞也顯示出免疫檢查點分子PD-1的增加。

IFNε的抗腫瘤活性機制

研究還展示了IFNε對腹腔內(nèi)細胞毒性淋巴細胞的功能激活。通過對接受IFNε或PBS治療的小鼠的腹腔滲出細胞（PECs）進行實驗，研究發(fā)現(xiàn)接受IFNε治療的小鼠的腹腔細胞對ID8細胞的溶解能力增加，細胞毒性CD8⁺ T細胞和自然殺傷細胞上的CD107a表達也增加。因此，IFNε不僅在腫瘤模型中調(diào)節(jié)了激活的抗腫瘤免疫細胞的比例，還在功能上激活它們來殺死腫瘤細胞。

此外，研究還揭示了IFNε對腫瘤細胞的直接抑制作用。IFNε對ID8腫瘤細胞誘導(dǎo)了劑量依賴的凋亡，減少了活細胞的比例，并表現(xiàn)出抗增殖效應(yīng)。這些效應(yīng)涉及與細胞周期、增殖、存活和凋亡等相關(guān)的基因表達的改變。IFNε在體外分子和功能抗腫瘤試驗中的效應(yīng)更強大，與其他I型干擾素相比，尤其是IFNβ。

研究還使用Ifnar1^?/?小鼠探究了IFNε的直接和間接抗腫瘤作用。結(jié)果顯示，盡管在缺乏Ifnar1的小鼠中，IFNε不能直接影響免疫細胞，但它仍然通過直接作用于腫瘤細胞抑制了腫瘤的發(fā)展。然而，IFNε的間接效應(yīng)，如抗腫瘤免疫應(yīng)答，也在抗腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。

IFNε激活抗腫瘤T細胞和自然殺傷細胞，阻止髓源性抑制細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的積累和活化。因此，研究證明IFNε是女性生殖道中的內(nèi)在腫瘤抑制因子，其在已患病和晚期卵巢癌模型中的活動與其他I型IFN不同，是治療卵巢癌的潛在新方法。

文章來源：

Marks, Zoe R. C., Campbell, Nicole K. et al , Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer. DOI: 10.1038/s41586-023-06421-w. Nature：最新IF：69.504