疾病相關突變

鐮狀細胞性貧血是一種遺傳性疾病，其特征是紅細胞畸形且向全身輸送氧氣的能力降低。

血紅蛋白是紅細胞中的蛋白質，負責將氧氣輸送到我們的全身。正常情況下，血紅蛋白以四聚體形式存在；四種血紅蛋白相互作用以執行其攜氧功能（圖 3）。在鐮狀細胞性貧血中，血紅蛋白的突變導致其與其他血紅蛋白四聚體聚集在一起（Nishio et al., 1983）。

事實上，這些聚集物生長得太久，以至于擾亂了細胞膜，從而導致紅細胞的鐮狀細胞形狀變形。鐮狀細胞具有粘性，會減慢血液流動，并且很容易破裂并死亡。這種突變還降低了血紅蛋白在分子水平上結合和運輸氧氣的能力。

血流量減少、活紅細胞數量減少以及血紅蛋白攜帶氧氣的能力降低，導致鐮狀細胞性貧血的貧血癥狀。

圖 .野生型血紅蛋白形成四聚體（左和中）。突變導致血紅蛋白四聚體聚集，導致鐮狀細胞性貧血。

其他引起疾病的蛋白質突變包括以下例子。肌營養不良蛋白、亨廷頓蛋白、β淀粉樣蛋白和朊病毒蛋白的突變分別導致這些蛋白質在杜氏肌營養不良癥、亨廷頓病、阿爾茨海默病和瘋牛病中聚集。CFTR 突變使該蛋白的功能失活，導致囊性纖維化。BCR 和 ABL 蛋白異常融合成單一蛋白 BCR-ABL，使該蛋白過度激活，導致慢性粒細胞白血病。雄激素受體的突變導致其過度表達并導致前列腺癌。相反，破壞 BRCA2 穩定性的突變會導致乳腺癌。

遺傳學研究經常指出哪些基因和蛋白質在特定疾病中發生了突變。然而，正如這些例子所表明的，疾病可能是由關鍵蛋白質的許多問題引起的——過度表達或表達不足、蛋白質功能過度激活或失活，或者異常聚集。

這就是為什么純化突變體形式并將其與野生型蛋白質進行比較可以幫助揭示突變如何影響蛋白質，以及可以采取哪些措施來修復有害影響。