癌癥免疫治療，T細胞抗原的不同類別

T細胞通過特異性T細胞受體（TCR）-抗原相互作用被激活。V（D）J重組可以在胸腺中產生巨大的多樣性（理論上高達1015個）T細胞克隆，每個T細胞克隆都有其的TCR。通過正選擇和負選擇過程的進一步篩選，最終產生大約106-1010個循環T細胞克隆。

T細胞抗原存在于兩種主要的組織相容性復合體（MHC）分子上，稱為人類白細胞抗原（HLAs）。MHC I類分子由所有有核細胞表達，而MHC II類分子由抗原呈遞細胞（APC）、上皮細胞和一些腫瘤細胞表達。MHC-I上存在的肽主要來源于細胞內蛋白酶體降解產物，并被CD8+CTL識別，而MHC-II上存在的多肽來源于被內體/溶酶體系統降解并被CD4+T細胞識別的外源蛋白或膜蛋白。另外，T細胞抗原存在交叉呈遞過程，即腫瘤外源肽主要由XCR1+CD103+1型樹突狀細胞（DC1s）呈遞在MHC-I上，然后遷移到腫瘤引流淋巴結并引發T細胞對抗腫瘤抗原。交叉呈遞對于CD8+T細胞啟動和腫瘤識別CTL的成熟至關重要。

目前普遍認為，腫瘤免疫排斥反應是T細胞介導的，抗腫瘤T細胞反應是抗原特異性的。免疫治療的進展和T細胞抗原鑒定的可用方法使人們對識別和表征腫瘤呈現的T細胞抗原的興趣激增，除了經典的腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關抗原（TAA）外，轉移到了以前未廣泛接受的癌癥抗原來源，如非標準蛋白和細菌蛋白。

自身抗原

腫瘤相關自身抗原是指在腫瘤中表現出差異表達模式的非突變蛋白。例如， MART-1、gp100和酪氨酸酶是在黑色素瘤中表達的組織特異性抗原。Tebentafusp是一種雙特異性融合蛋白，由可溶性gp100特異性TCR與抗CD3效應分子融合而成，對葡萄膜黑色素瘤患者具有臨床益處，并得到美國食品和藥物管理局（FDA）的批準。它證明了自身抗原靶向治療的潛力，然而鑒于腫瘤通常與其來源組織具有相似的基因表達模式，組織特異性抗原在治療中的使用受到周圍健康組織附帶損傷的限制。

癌癥生殖系抗原代表另一類自身抗原，其來源于僅在生殖系組織（胎兒睪丸和卵巢）和滋養層細胞中表達的蛋白。在大多數健康組織中，生殖系基因因啟動子甲基化而表觀遺傳學沉默。然而，在許多人類癌癥中，啟動子去甲基化重新激活了它們的表達。對153個癌癥生殖系基因的分析表明，它們的異常表達最高的是皮膚癌、肺癌、肝癌和腦癌。與其他類型的自身抗原相比，因為它們的表達模式而受中樞免疫耐受的影響較小，再加上它們在患者中的高流行率，使它們成為非常有趣的免疫治療靶點。然而，由于變化的DNA甲基化狀態，它們在腫瘤中的表達是異質性的。

基因組改變衍生的新抗原

突變衍生新抗原的特征是由體細胞點突變、移碼或染色體畸變編碼的癌相關序列畸變。導致異常蛋白質的非同義突變可以產生真正的TSA，它們的降解可能導致HLA結合新肽。單個氨基酸的變化可能會改變HLA結合肽的免疫原性，或者，如果它們發生在錨定位置，則會將非結合序列轉變為HLA結合序列。此外，突變的氨基酸可以產生新的蛋白酶體切割位點，從而允許肽的重新加工并被HLA加載。

下一代測序的出現使人們能夠對單個腫瘤的突變進行系統、全面的調查。反過來，這些數據可以通過基于T細胞的測定或HLA肽組學指導抗原發現。目前已經鑒定出許多來源于復發突變的新抗原，如CDK4.R24C、KRAS.G12V/C/D、EGFR和PIK3CA.H1047L等。

不太常見的突變類型，如插入/缺失、易位和倒置，也可能產生新抗原。在對三個獨立的黑色素瘤隊列的分析中，發現移碼/插入突變與抗PD-1或抗CTLA-4的反應顯著相關。此外，分析表明，與同等數量的非同義單核苷酸變異（nsSNV）相比，移碼突變形成了潛在的更有效的新抗原景觀。

最后，融合基因，如白血病（費城染色體）中的BCR–ABL融合和非小細胞肺癌（NSCLC）中的EML4–ALK融合，已被證明能夠產生T細胞可識別的新抗原。

來自非規范轉錄和轉錄后畸變的腫瘤抗原

越來越多的證據表明，腫瘤中非編碼基因翻譯頻繁發生，并且抗腫瘤免疫反應可以針對來自非編碼區的腫瘤抗原。通過結合HLA肽組學、RNA測序和核糖體測序數據，發現了數百種來自lncRNA、假基因、轉座元件、編碼基因的非翻譯區（UTR）和替代開放閱讀框的共享和腫瘤特異性非規范HLA呈遞肽。

抗原特異性T細胞反應對內含子序列的例子如，N-乙酰葡糖胺基轉移酶V基因內含子、gp100的剪接內含子區和c-akt癌基因的5′UTR區。免疫原性MHC呈遞的肽來源于替代閱讀框架的例子包括NY-ESO、HER2、端粒酶逆轉錄酶、前列腺酸性磷酸酶和具有非AUG翻譯起始位點的nuORFs。

翻譯重編程和癌癥細胞中翻譯保真度受損可產生非標準翻譯肽，并可能產生新的免疫原性抗原。這種新抗原來源于一些翻譯障礙，如氨基酸剝奪過程中核糖體移碼、氧化應激或密碼子被失調的轉移RNA誤讀。

最后，翻譯后修飾（PTM）可以在癌癥細胞中解除調控，從而產生生長優勢，這也為癌癥免疫治療提供了潛在靶點。然而，這些PTM衍生的抗原是否能引發有意義的T細胞反應，尚待確定。

病原體衍生的腫瘤相關抗原

病原體衍生的TAA是細菌或病毒感染的殘留物。如果急性感染沒有被正確清除，病毒可能會留在宿主細胞內，并介導惡性轉化。可直接導致癌癥的病原體包括幽門螺桿菌、人乳頭狀瘤病毒（HPV）以及乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）等。誘導針對病原體衍生抗原的特異性T細胞反應成為一種很有希望的策略，以激發針對癌癥細胞的免疫反應。

例如，發現來自不同腫瘤內的細菌肽存在于患者的HLA分子上，并在黑色素瘤中觸發抗原特異性免疫反應。源自其他類型微生物組（如病毒組）的抗原可能具有引發T細胞反應的內在能力，或以分子模擬的形式與其他TAA交叉反應。一個典型的例子是原噬菌體編碼的抗原TMP1，它激活對PSMB4有反應的T細胞。腸球菌菌株13144攜帶噬菌體，在肺癌和腎癌中含量豐富，人類患者中原噬菌體的存在與免疫治療的反應有關。

病原體衍生抗原的另一個可能來源是人內源性逆轉錄病毒，約5%的人類癌癥，特別是宮頸和口咽惡性腫瘤，都涉及高危HPV株。ERVE-4，其表達與透明細胞腎細胞癌的免疫治療反應有關。

最后，最近在各種不同組成的腫瘤中發現的真菌可能表明，真菌衍生的抗原可能是另一種腫瘤抗原。它們是否能夠引發T細胞反應性，尚需研究。

參考文獻：

1.The landscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.