以微生物群為重點的健康和疾病策略

人體內有大量的細菌和其他微生物，它們統稱為微生物群或微生物群，它們對我們的健康有重要的功能，包括我們的消化系統和免疫系統。最近的創新帶來了更好的測序技術和生物信息學，導致人類微生物組研究尤其是腸道研究的顯著增加。

然而，只有少數微生物被確定直接啟動腫瘤發生或扭曲免疫系統以產生腫瘤許可環境。在過去的二十年中，對人類微生物群及其在個體內和個體間的功能的研究揭示了以微生物群為重點的健康和疾病策略。

圖1:胃腸道器官細菌相關腫瘤發生機制。a|幽門螺桿菌通過HopQ與胃上皮細胞結合，并參與特異性細胞癌胚抗原相關細胞粘附分子(CEACAM1, CEACAM3, CEACAM5, CEACAM6)。其毒力因子細胞毒素相關基因A (CagA)由cag- IV型分泌系統(cag-T4SS)產生，可調節Wnt -β-catenin通路，調控細胞增殖和凋亡。在轉運到細胞核后，β-catenin被T細胞因子/淋巴細胞增強因子家族(TCF/LEF)轉錄因子募集，調控大量靶基因的表達. b|Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)及其相關的金屬蛋白酶毒素Bacteroides fragilis毒素(BFT)破壞腸細胞緊密連接并導致E-cadherin的分裂，觸發信號級聯誘導MYC表達和細胞持續增殖。ETBF脂多糖(LPS)還通過toll樣受體4 (TLR4)信號傳導和JmjC結構域組蛋白去甲基化酶2B (JMJD2B)的表達增加編碼一些干性轉錄因子的基因的表達，如性別決定區Y-Box 2 (SOX2)和Nanog同源盒(Nanog)。c|艱難梭菌毒力因子TcdB激活Wnt - β連環蛋白信號。其機制尚不是全部清楚(虛線箭頭)。通過其糖基轉移酶結構域，TcdB還通過NADPH氧化酶(NOX)復合物的組裝和激活誘導壞死，導致細胞內產生高水平的活性氧(ROS)。d| pks+大腸桿菌產生基因毒素大腸桿菌蛋白，其誘導鏈間交聯和雙鏈DNA斷裂，從而產生特異性和其自己的突變特征.

圖2 |胰腺和肺部細菌相關的腫瘤發生。雖然以前被認為是無菌的，但最近的研究支持了微生物群在胰腺癌和肺癌中的作用。a|在胰腺導管腺癌(PDAC)中，與健康個體相比，腫瘤的發展與口腔生態失調有關，牙齦卟啉單胞菌的豐度增加，而鏈球菌的豐度減少。短期生存患者胰腺腫瘤微生物組的組成(富含梭狀芽孢桿菌和擬桿菌)與腫瘤內髓源性抑制細胞(MDSCs)和調節性T細胞(Treg細胞;CD4+ FOXP3+ T細胞)，以及細胞毒性CD8+ T細胞的減少。b|在非小細胞肺癌(NSCLC)中，肺炎衣原體及其屬(普雷沃氏菌、鏈球菌和細絡菌)等特定菌種的富集可導致磷酸肌肽3激酶(PI3K) -磷酸肌肽依賴蛋白激酶1 (PDPK1;也稱為PDK1) -AKT信號。肺微生物群配體可以提高骨髓細胞的白細胞介素-1β (IL-1β)和IL-23水平，激活和擴增肺常駐T輔助17細胞(TH17細胞)和γδ T細胞，從而驅動炎癥并進一步促進腫瘤生長。

圖3 |乳腺癌和前列腺癌的微生物群腫瘤相關特征。性激素(雄激素、雌激素和孕激素)是膽固醇的衍生物，由生殖腺和腎上腺皮質通過一系列酶促反應合成。性激素的代謝會受到腸道菌群的影響。a|在乳腺癌臨床前模型中，核梭桿菌可以定植腫瘤，增強腫瘤發生并減少T細胞浸潤。短鏈脂肪酸(SCFAs)和石膽酸(LCA)是微生物來源的腸道代謝物，在組織樣本中下調。baiH是一種細菌基因，它編碼從原膽汁酸如鵝去氧膽酸(CA)中產生LCA的關鍵酶。LCA通過TGR5誘導乳腺癌細胞氧化磷酸化(OXPHOS)，抑制上皮細胞向間充質細胞(EMT)轉化，增強抗腫瘤免疫。b|在前列腺癌中，臨床前模型和接受雄激素剝奪治療(ADT)后復發的去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中都富含Ruminococcus spp。Ruminococcus spp 從孕烯醇酮合成脫氫表雄酮(DHEA)，導致血液中睪酮水平升高。在前列腺癌小鼠模型中，給予瘤狀球菌可促進腫瘤生長。不同的腸道微生物群成員，如嗜粘液Akkermansia muciniphila，在前列腺癌患者中豐度較低，但在ADT上富集，并可能通過促進免疫細胞浸潤腫瘤來促進ADT的抗腫瘤作用。

微生物群在腫瘤發生中的作用在過去二十年中引起了相當大的關注，但該領域仍然充滿了相關的觀察和關聯，其數量遠遠超過該領域的機制研究。臨床前模型更忠實地概括了人類癌癥遺傳學和人類微生物組，現在有了人源化非生物小鼠模型的進展。然而，在這些研究中，人類飲食和環境暴露仍然是未被充分探索的變量。不僅研究模型面臨挑戰，而且微生物組研究患者材料的收集也面臨挑戰，特別是對于微生物量低的腫瘤。收集外科腫瘤標本并保存它們所需的時間可能導致特定細菌的損失，例如專性厭氧菌在氧氣存在下死亡。此外，當組織被冷凍或包埋在石蠟中時，它可能會被環境、非腫瘤特異性微生物污染。這一點，以及錯誤識別微生物讀數和夸大微生物讀數，都是微生物組科學家面臨的重大問題。開發方法來解決這些問題，從樣品中分類真實與虛假的微生物信號仍然是該領域的一個挑戰。

然而，該領域仍有許多有待發現的地方。隨著微生物實體和微生物衍生小分子檢測方法的改進，微生物組科學在癌癥的預防、檢測、診斷和治療方面具有巨大的潛力。